SACCHAROMYCES CEREVISIAE VAR. BOULARDII W ZESPOLE JELITA DRAŻLIWEGO
Zespół jelita drażliwego (IBS) — przyczyny
Przyczyna zespołu jelita drażliwego jest złożona, jednak mechanizm tej choroby nie jest do końca poznany. Istotną rolę w występowaniu tego schorzenia odgrywa zaburzenie funkcjonowania osi jelita-mózg. Dodatkowo zaburzona równowaga ilościowa, ale także jakościowa flory jelitowej (dysbioza) ma istotną rolę w powstawaniu IBS. U osób chorych obserwuje się zmniejszenie ilości korzystnych dla zdrowia szczepów bakterii (przede wszystkim z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium), natomiast wzrasta ilość patologicznych szczepów, które mogą powodować dysfunkcje układu pokarmowego (m.in. Escherichia coli, Streptoccocus, Clostridium spp). U pacjentów z IBS znacznie częściej występuje również tzw. zespół rozrostu bakteryjnego SIBO (dotyka nawet 30–85% osób z IBS).
Probiotyki to organizmy należące do grzybów lub bakterii, wpływające m. in. na prawidłową florę bakteryjną w świetle przewodu pokarmowego oraz redukujące stan zapalny. Znajdują one zastosowanie w wielu chorobach, takich jak alergie pokarmowe, biegunki, choroby autoimmunologiczne czy zespół jelita drażliwego (IBS), którego występowanie w populacji światowej wynosi ponad 10%. Z racji braku odpowiedniej farmakoterapii, skutkującej pełnym wyleczeniem, preparaty probiotyczne, wpływające na redukcję objawów stanowią jedne z najczęściej podawanych środków. Wśród nich wysoką skutecznością w walce z IBS charakteryzuje się drożdżak Saccharomycces cerevisiae var. boulardii. Wyróżnia się trzy sposoby działania tego probiotyku: przeciwdrobnoustrojowe (bezpośrednie oraz redukujące produkowane toksyny), troficzne oraz przeciwzapalne.
Mechanizm działania
W jelicie zajętym przez bakterie dochodzi do produkcji toksyn, które zwiększają sekrecję wody do jego światła. Bakterie zajmują śluzówkę jelita, niszcząc połączenia szczelinowe, podczas gdy wirusy doprowadzają do martwicy dojrzałych enterocytów. W kosmkach jelita dochodzi do rozkładu disacharydaz, co w konsekwencji powoduje biegunkę osmotyczną, jednoczasowo rozwija się proces zapalny oraz spada produkcja IgA.
Co więcej, mikrobiota ulega wyniszczeniu przy stosowaniu antybiotykoterapii. Probiotyk jest dostarczany do narządu docelowego w niezmienionej formie, dzięki odporności na ekstremalne warunki, takie jak niskie pH, enzymy żołądkowe czy sole żółciowe. Części drożdżaków udaje się przetrwać, a po dostaniu się do jelita wykazują trzy główne mechanizmy działania: działanie w świetle jelita, działanie troficzne oraz działanie przeciwzapalne na błonę śluzową (Tabela I).
1. Działanie w świetle jelita
W świetle jelita S. boulardii wykazuje aktywność przeciwko drobnoustrojom poprzez inhibicję wzrostu bakterii i pasożytów, redukcję translokacji tych patogenów, neutralizację czynników zjadliwości bakterii oraz uniemożliwianie przylegania do komórek gospodarza. S. boulardii przyłącza się do szczepów bakterii Gram-ujemnych, takich jak Escherichia coli, Salmonella enterica subsp. enterica ser. Typhimurium i S. enterica subsp. enterica ser. Typhi, nie pozwalając im na adhezję do ściany jelita i inwazję tkanek gospodarza. Jak się okazuje, te enteropatogenne drobnoustroje same wykazują podatność wobec S. boulardii: szczep enteropatogenny E. coli (EPEC) wiąże się bezpośrednio do powierzchni drożdżaka zamiast do enterocytów, podobnie jak S. enterica subsp. enterica ser. Typhimurium wykazująca chemotaksję wobec S. boulardii. Ponadto, S. boulardii wywiera wpływ hamujący na wzrost niektórych gatunków, takich jak gatunki Aeromonas produkujące hemolizynę (np. Aeromonas hydrophila), S. enterica subsp. enterica ser. Typhimurium, Yersinia enterocolitica czy Candida albicans. Dodatkowo, drożdżak wspomaga zachowanie fizjologii enterocytów, między innymi poprzez zachowywanie międzykomórkowych połączeń szczelinowych, uniemożliwiających wniknięcie patogenów do wnętrza komórek oraz wytwarzanie gęstej warstwy wydzieliny ochronnej. Międzykomórkowe połączenia szczelinowe mogą być utrzymane dzięki ciągłej ekspresji E-kadheryny na powierzchni komórek. Wchłonięta w procesie endocytozy E-kadheryna jest skutecznie ponownie przekazywana na powierzchnię enterocytów, co odnawia połączenia szczelinowe i wzmacnia barierę jelitową. Gęsty śluz natomiast umożliwia S. boulardii wzrost i budowanie ochronnych, przeplatanych warstw, utrudniających patogenom dotarcie do warstwy śluzowej jelita.
Oprócz bezpośredniego działania bójczego S. boulardii skutecznie zwalcza toksyny bezpośrednio je proteolizując, stymulując produkcję przeciwciał przeciwko nim oraz blokując miejsca receptorowe dla toksyn. Przykładami są inaktywacja toksyny cholery, defosforylacja LPS E.coli. oraz wydzielanie proteaz działających antagonistycznie wobec toksyn A i B C. difficile. Co więcej, S. boulardii neutralizuje toksynę A dzięki inaktywacji szlaków ERK1/2 i JNK/SAPK oraz intensyfikację produkcji specyficznej wobec tej toksyny IgA. W infekcjach związanych z Shigella flexneri drożdżak ten uszczelnia barierę jelitową, zapobiega procesom zapalnym poprzez zmniejszanie stężenia ERK, IL-8 oraz zapobieganie aktywacji NF-κB i migracji leukocytów. Jednocześnie nie zmniejsza populacji Shigella [58]. Udowodniono też, że S. boulardii zwiększa ilość krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w jelicie, których liczba podczas procesu zapalnego jest ograniczona. W efekcie dochodzi do zmiany składu kału oraz przyspieszenia odbudowy naturalnej mikrobioty jelita.
2. Działanie troficzne
W przebiegu doustnego przyjmowania S. boulardii nie dochodzi do morfologicznej przebudowy jelita; brak jest różnic w wysokości kosmków, głębokości krypt jelitowych, czy infiltracji komórkowej błony właściwej. Dochodzi natomiast do wydzielania sperminy i spermidyny, czyli poliamin, które wspomagają proces proliferacji, różnicowania oraz dojrzewania enterocytów. To one prowadzą do wzrostu wydzielania enzymów mikrokosmków jelitowych, takich jak sacharaza, aminopeptydaza i trehalaza oraz wzmożonej sekrecji IgA w jelicie czczym i krętym, zwiększonej produkcji receptorów dla polimerycznych immunoglobulin na komórkach krypt jelitowych i znaczącego wzrostu stężenia kotransportera glukozy zależnego od sodu (SGLT-1) (stymulowane zwiększonym wchłanianiem D-glukozy przez pęcherzyki rąbka szczoteczkowego). Oprócz egzogennego działania, poliaminy te biorą też udział w regulacji czynników transkrypcyjnych i ekspresji genów. Spermina i spermidyna dzięki swoim ładunkom polikationowym łączą się bezpośrednio z jonami DNA o ujemnym ładunku (PO4–) i umożliwiają formację potrójnej struktury DNA i regulację czynników transkrypcyjnych dla czynników wzrostu.
Probiotyk S. boulardii wpływa także na ekspresję receptorów serotoninowych (SERT) na nabłonkukomórek jelitowych. SERT, czyli transbłonowe białka transportowe, przenoszą do wnętrza komórki nadmiar 5-hydroksytryptaminy (serotoniny, 5-HT), która odpowiedzialna jest za regulację motoryki jelit. Drożdżak, poprzez swój wpływ na SERT, zmniejsza perystaltykę jelit i ilość wypróżnień.
Działanie troficzne polega także na zmniejszeniu stanu zapalnego błony śluzowej jelita, przywróceniu równowagi osmotycznej (poprzez zmniejszoną aktywację cyklazy adenylanowej, zmniejszenie produkcji cAMP i następowy spadek sekrecji jonów chlorkowych) oraz stymulacji produkcji białka i energii. Szczep S. boulardii zmniejsza ilość zainfekowanych komórek, zapobiega apoptozie i syntezie TNF-α, a stymuluje wydzielanie czynników mitogennych, które umożliwią odnowienie warstwy komórek jelita. Dodatkowo, dochodzi do zwiększenia wydzielania enzymów i glikoprotein warstwy szczoteczkowej, a także powstrzymania hiperplazji krypt.
3. Działanie przeciwzapalne na błonę śluzową
Gatunek S. boulardii reguluje procesy immunologiczne, zarówno w świetle jelita, jak i w całym organizmie, działając jako inhibitor procesów prozapalnych oraz stymulator odpowiedzi immunologicznej (aktywacja dopełniacza oraz migracja monocytów i granulocytów) [8,49,68]. Komórki drożdżowe są źródłem β(1,3)D-glukanu, które mają zdolność do pobudzania układu immunologicznego – glukany przyłączają się do specyficznego receptora na komórkach dendrytycznych (dektyna-1), a także do receptorów na komórkach wrodzonego układu immunologicznego (receptory Toll podobne, receptor 3 dopełniacza).
W badaniach na myszach, S. boulardii zwiększa liczbę komórek Kupffera (makrofagi wątrobowe) oraz stężenie immunoglobuliny M (IgM) w surowicy, co podnosi efektywność fagocytozy bakterii. Może podwyższać stężenie wydzielniczej immunoglobuliny A (IgA), a także G (IgG) przeciwko toksynom A i B C. difficile. Co więcej, zmniejsza stan zapalny poprzez uwięzienie limfocytów T pomocniczych produkujących interferon γ w węzłach chłonnych krezkowych. Dzięki temu ogranicza limfocytarny naciek zapalny i produkcję cytokin prozapalnych w jelitach.
Dochodzi też do stymulacji regulatorowych limfocytów T (ekspresja transformującego czynnika wzrostu beta TGF-β, który redukuje proces zapalny) i modyfikacji adherencji limfocytów do komórek endotelialnych, czyli usprawnienia toczenia się komórek i adhezji.
Drożdżak S. boulardii jest odpowiedzialny za wysokie stężenia kostymulujących cząsteczek CD80 i CD86, które są charakterystyczne dla dojrzałych komórek dendrytycznych (DC). DC są natomiast odpowiedzialne za produkcję cytokin, takich jak IL-12, IL-6, TNF-α czy IL-10.
Chen i wsp. w 2006 roku opublikowali pracę, która dowodzi, że S. boulardii wzmaga produkcję drobnocząsteczkowych rozpuszczalnych czynników, które blokują aktywację NF-κB i kinaz ERK1/2 oraz MAP odpowiedzialnych za ekspresję genów IL-8 w komórkach nabłonkowych jelita i monocytach. Spadek tej prozapalnej interleukiny (IL-8) umożliwia kontrolę procesu zapalnego. Abbas i wsp. w 2014 roku przeprowadzili badanie mające na celu zbadanie ilości interleukin prozapalnych w jelicie i krwi pacjentów po leczeniu IBS za pomocą S. boulardii. U chorych tych po 6-tygodniowym leczeniu znacznie spadło stężenie cytokin prozapalnych IL-8 i TNF-α zarówno we krwi jak i nabłonku jelita, a także wzrosło stężenie przeciwzapalnych IL-10. Dodatkowo można zaobserwować spadek stężenia tlenku azotu (NO) i inhibicję produkcji indukowalnych syntaz NO (NOS) (NO, odpowiedzialne za większą przepuszczalność naczyń i uszkodzenia tkanek, jest podwyższone w stanach zapalnych jelit) Najnowsze techniki, szacujące ilość szczepów bakteryjnych w jelicie człowieka na 40 000, wykazują, że po antybiotykoterapii mikrobiota odnawia się w przeciągu 6–8 tygodni. Gatunek S. boulardii przyspiesza to odnawianie, a u zdrowego człowieka nie wykazano jego interakcji z innymi, naturalnie występującymi szczepami bakterii. Dodatkowo wywiera pozytywny wpływ na odnowę naturalnego mikrobiomu, gdyż tworzy on odpowiednie warunki do jej rozwoju, między innymi poprzez działanie ochronne na warstwę śluzową jelita. Może też wykazywać właściwości antykancerogenne [56]. Sugeruje się jednak, aby nie używać probiotyków zawierających S. boulardii u chorych z ciężką immunosupresją bądź neutropenią.
Więcej czytaj tu. Pobierz materiał źródłowy.
Komentarze
Prześlij komentarz