Stany zapalne w depresji i potencjał leczenia przeciwzapalnego

stycznia 26, 2025

Stany zapalne w depresji i potencjał leczenia przeciwzapalnego

Abstrakcyjny

Gromadzące się dowody potwierdzają związek między depresją a procesami zapalnymi, związek, który wydaje się być dwukierunkowy. Badania kliniczne wykazały efekty leczenia przeciwdepresyjnego środkami przeciwzapalnymi, zarówno jako leczenie wspomagające, jak i monoterapia. W szczególności niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory cytokin wykazały efekty leczenia przeciwdepresyjnego w porównaniu z placebo, ale również statyny, wielonienasycone kwasy tłuszczowe, pioglitazon, minocyklina, modafinil i kortykosteroidy mogą dawać efekty leczenia przeciwdepresyjnego. Jednak złożoność kaskady zapalnej, ograniczone dowody kliniczne i ryzyko wystąpienia skutków ubocznych podkreślają ostrożność przed zastosowaniem klinicznym. Tak więc, pomimo badań koncepcyjnych nad efektami leczenia przeciwzapalnego w depresji, nadal istnieją ważne wyzwania do zbadania. W niniejszym artykule dokonujemy przeglądu związku między stanem zapalnym a depresją wraz z aktualnymi dowodami na temat stosowania leczenia przeciwzapalnego w depresji. Na tej podstawie zajmujemy się kwestiami i wyzwaniami, które wydają się najważniejsze i najbardziej istotne dla przyszłych badań, takimi jak czas, najskuteczniejsza długość leczenia i identyfikacja podgrup pacjentów potencjalnie reagujących lepiej na różne schematy leczenia przeciwzapalnego.

Słowa kluczowe: Leki przeciwdepresyjne, leczenie przeciwzapalne, celekoksyb, inhibitory cytokin, depresja, stan zapalny, statyny

1. WSTĘP

W ostatnich dekadach zgromadzono obszerne dowody wiążące depresję ze zwiększoną aktywnością układu odpornościowego [ 1 , 2 ]. Na podstawie tych ustaleń etiologicznych zasugerowano, że leczenie przeciwzapalne może mieć właściwości przeciwdepresyjne [ 3 , 4 ]. Badania kliniczne wykazały obiecujące wyniki leczenia przeciwzapalnego w depresji [ 3 - 6 ], a ostatnie metaanalizy potwierdziły pozytywne efekty leczenia przeciwzapalnego w depresji, co może stanowić dowód koncepcji [ 7 , 8 ]. Są to intrygujące odkrycia w świetle często podkreślanej potrzeby nowych i ulepszonych strategii leczenia osób z depresją. Jednak kaskada zapalna i potencjalne powiązania z depresją są bardzo złożone. Ponadto wyniki dotyczące leczenia przeciwzapalnego są nadal ograniczone i kontrowersyjne ze względu na niewielką ilość dowodów i heterogeniczność metodologiczną [ 7 , 9 ]. Celem niniejszego artykułu jest przedstawienie przeglądu związku między stanem zapalnym a depresją, a następnie przeglądu leków przeciwzapalnych, które zostały zbadane w randomizowanych badaniach klinicznych. Ta ostatnia zajmie się klinicznie ważnymi kwestiami, takimi jak czas i czas trwania spersonalizowanego leczenia podgrup pacjentów z depresją, prawdopodobnie zidentyfikowanych za pomocą biologicznych markerów odpornościowych przewidujących lepszą odpowiedź na leczenie. W tym przeglądzie uwzględniliśmy wszystkie badania dotyczące depresji mierzonej zgodnie z klasyfikacją diagnostyczną, a także badania dotyczące objawów depresyjnych.

2. ZAPALENIE I MÓZG

Termin zapalenie jest szeroko stosowany do opisu procesów związanych z odpornością w organizmie. Zapalenie jest ochronną reakcją immunonaczyniową obejmującą komórki odpornościowe, naczynia krwionośne i mediatory molekularne. Reakcja ta może być aktywowana przez przyczyny zewnętrzne, np. infekcję bakteryjną, lub przyczyny wewnętrzne, np. miażdżycę lub niedokrwienie. Podstawowym celem reakcji zapalnej jest utrzymanie homeostazy, tj. wyeliminowanie pierwotnej przyczyny uszkodzenia komórek, usunięcie martwiczych i uszkodzonych komórek oraz zainicjowanie naprawy tkanek. W normalnych okolicznościach układ odpornościowy wytwarza zarówno mediatory pro-, jak i przeciwzapalne. Jednak gdy mediatory przeciwzapalne nie są w stanie zahamować prozapalnej odpowiedzi immunologicznej, może ona rozwinąć się w przewlekłą reakcję zapalną. Tak więc zapalenie dzieli się na ostrą odpowiedź zapalną, np. podczas infekcji bakteryjnej, i przewlekłe zapalenie, które może być obecne przez kilka lat, nawet jako zapalenie o niskim stopniu nasilenia bez powodowania wyraźnych objawów klinicznych [ 10 , 11 ].

2.1. Zapalenie obwodowe i centralne

Procesy zapalne są dalej dzielone na obwodowe i centralne, przy czym te ostatnie obejmują reakcje związane z układem odpornościowym w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), tj. neurozapalenie. W poniższej sekcji omówiono najważniejsze procesy podczas zapalenia obwodowego i centralnego oraz opisano, w jaki sposób mogą one oddziaływać na siebie.

Podczas obwodowej odpowiedzi zapalnej komórki układu odpornościowego produkują różnorodne prostaglandyny i cytokiny prozapalne [ 10 ]; Makrofagi są białymi krwinkami i stanowią jeden z najważniejszych typów komórek w stymulacji i hamowaniu układu odpornościowego [ 12 ]. Ich wpływ na układ odpornościowy następuje głównie poprzez wydzielanie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α) lub interleukina-6 (IL-6) i cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10 [ 12 ]. IL-6 z kolei stymuluje wątrobę do produkcji białka C-reaktywnego (CRP). Te mediatory molekularne są odpowiedzialne za komunikację z innymi ramionami i komórkami układu odpornościowego, takimi jak układ odpornościowy adaptacyjny, składający się z komórek B i T [ 10 ].

OUN zawiera kilka komórek odpornościowych, przy czym głównymi komórkami immunokompetentnymi są mikroglej i astrocyty [ 13 ]. Mikroglej jest uważany za spoczynkowe makrofagi OUN, podczas gdy astrocyty pełnią wiele funkcji, takich jak wsparcie bariery krew-mózg i utrzymanie równowagi jonów pozakomórkowych. Komórki te regulują zarówno indukcję, jak i ograniczenie procesów neurozapalnych [ 12 , 13 ]. Neuroprotekcyjne działania mikrogleju obejmują wydzielanie czynników neurotroficznych ważnych dla naprawy komórkowej i rekrutację komórek odpornościowych do OUN [ 14 ].

Chociaż OUN jest uważany za narząd uprzywilejowany immunologicznie, kilka badań wskazało na różne drogi komunikacji między OUN a obwodem, które wydają się zachodzić w sposób dwukierunkowy [ 11 ]. Bardzo niedawne dowody na to powiązanie zostały podkreślone przez identyfikację naczyń limfatycznych w OUN [ 15 ]. Podczas stanu zapalnego bariera krew-mózg może stać się bardziej przepuszczalna [ 16 ]. Ponadto stymulacja nerwów obwodowych, w szczególności nerwu błędnego, może stanowić inną ścieżkę między OUN a obwodowym układem odpornościowym [ 17 ]. Ponadto zasugerowano, że komórki śródbłonka bariery krew-mózg mogą odgrywać rolę w przekazywaniu sygnałów z cytokin obwodowych do OUN, albo bezpośrednio poprzez aktywny transport cytokin [ 18 ], albo pośrednio za pośrednictwem drugich przekaźników [ 19 ]. Co ciekawe, wykazano, że TNF-α, IL-6 i inne prozapalne cytokiny przekraczają barierę krew-mózg za pomocą układu transportowego [ 18 ]. Gorączka jest dobrze znanym przykładem bezpośredniego wpływu cytokin obwodowych na ważną strukturę ośrodkowego układu nerwowego, podwzgórze. Ponadto narządy okołokomorowe, zawierające naczynia włosowate z fenestratami, mogą stanowić potencjalne miejsce bezpośredniego kontaktu między receptorami cytokin mózgowych a cytokinami obwodowymi [ 19 ]. Wreszcie, ostatnie dowody podkreśliły wpływ zmian w osi mikrobiom-jelita-mózg na układ odpornościowy i ośrodkowy układ nerwowy [ 20 ]. Tak więc ścieżki między obwodowym układem odpornościowym a ośrodkowym układem nerwowym mogą być liczne, a komunikacja może zachodzić w sposób dwukierunkowy.

2.2. Trzy kamienie węgielne łączące stan zapalny i depresję

W tej sekcji podsumowano najbardziej uporczywe dowody wiążące procesy zapalne z rozwojem objawów depresyjnych. Główne ustalenia można opisać jako trzy „kamienie węgielne”: 1) stany zapalne i choroby somatyczne obejmujące procesy zapalne zwiększają ryzyko depresji [ 21 - 24 ]; 2) stwierdzono zwiększone poziomy markerów prozapalnych u osób cierpiących na depresję [ 2 , 25 ]; i 3) czynniki prozapalne wywołują objawy depresyjne, które można leczyć lekami przeciwdepresyjnymi [ 26 , 27 ]. Te korelacje zostaną opisane bardziej szczegółowo.

2.2.1. Zapalenie zwiększa ryzyko depresji

Duże badania populacyjne konsekwentnie wiążą choroby somatyczne obejmujące zapalne mechanizmy patofizjologiczne ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń nastroju, w szczególności depresji. Kilka chorób autoimmunologicznych, takich jak cukrzyca typu 1 [ 21 ] lub reumatoidalne zapalenie stawów [ 22 ], oraz choroby zakaźne, takie jak zapalenie wątroby i sepsa [ 23 ], zostały powiązane z odpowiedzią zapalną i stwierdzono, że zwiększają ryzyko depresji. Największe badanie oparte na duńskich rejestrach wykazało zwiększone ryzyko zaburzeń nastroju o 45% po hospitalizacji z powodu chorób autoimmunologicznych i zwiększone ryzyko o 62% po hospitalizacji z powodu infekcji [ 23 ]. Osoby hospitalizowane z powodu zarówno chorób autoimmunologicznych, jak i infekcji miały 2,35 razy większe ryzyko zaburzeń nastroju.

2.2.2. Podwyższone markery prozapalne w depresji

Jednym z najbardziej spójnych ustaleń dotyczących związku między stanem zapalnym a depresją jest podwyższony poziom obwodowych markerów prozapalnych u osób z depresją, co jest niezależne od współistniejących chorób somatycznych. Kilka metaanaliz zebrało obszerne dowody, w których w szczególności stwierdzono podwyższone poziomy następujących markerów prozapalnych u pacjentów z depresją: CRP [ 2 , 24 , 28 ], IL-6 [ 2 , 25 , 28 , 29 ], TNF-α [ 25 , 29 ] i antagonista receptora interleukiny-1 (IL-1ra) [ 2 , 28 ]. Co ciekawe, związek ten wydaje się mieć charakter dwukierunkowy, ponieważ wzrosty markerów prozapalnych były również związane z późniejszym rozwojem depresji [ 30 , 31 ]. W różnych grupach wiekowych wyższe poziomy CRP i IL-6 zwiększały ryzyko wystąpienia objawów depresyjnych [ 30 ], a zwiększone poziomy IL-6 w dzieciństwie były powiązane z późniejszym rozwojem depresji we wczesnej dorosłości [ 31 ]. Jednak wszystkie wyżej wymienione badania badały jedynie obwodowe markery stanu zapalnego. Ponadto badania, w których uwzględniono obwód talii i ciśnienie krwi, nie wykazały powiązań między depresją a markerami stanu zapalnego [ 32 ]. Tak więc nadal nie jest jasne, czy związek między stanem zapalnym a depresją ma charakter przyczynowy, czy też jest zaburzony przez takie czynniki, jak obwód talii lub wskaźnik masy ciała (BMI). Dlatego też interesujące jest to, że niedawne badanie wykazało zwiększone poziomy neurozapalenia mierzone zwiększoną aktywacją mikrogleju u 20 osób cierpiących na aktywny epizod depresyjny w porównaniu z 20 zdrowymi dopasowanymi kontrolami [ 33 ].

2.2.3. Środki prozapalne mogą wywoływać objawy depresyjne

Środki prozapalne, takie jak interferon alfa (IFN-α), są stosowane w leczeniu określonych chorób somatycznych, np. zapalenia wątroby typu C lub czerniaka złośliwego [ 27 , 34 ]. Pomimo skuteczności w leczeniu chorób somatycznych, leczenie prozapalne często powoduje skutki uboczne o charakterze psychiatrycznym. Donoszono, że do 80% pacjentów leczonych IFN-α cierpi na łagodne do umiarkowanych objawy depresyjne [ 27 , 34 , 35 ]. Co ciekawe, niedawna metaanaliza mogła powiązać leczenie przeciwdepresyjne przed leczeniem IFN-α z niższymi średnimi wynikami depresji i niższym występowaniem dużej depresji (iloraz szans (OR) = 0,42 (95%-CI = 0,26; 0,68)) [ 36 ].

2.3. Leczenie przeciwzapalne w depresji?

Tak więc procesy zapalne mogą stanowić aspekt etiologiczny w podgrupach osób cierpiących na depresję. Badania kliniczne wykazały lepsze efekty leczenia przeciwdepresyjnego środkami przeciwzapalnymi w porównaniu z placebo, zarówno w monoterapii [ 4 , 37 ], jak i jako leczenie wspomagające do leków przeciwdepresyjnych [ 3 , 5 , 6 , 38 ]. Jednak wyniki są kontrowersyjne, czy NLPZ można bezpiecznie stosować w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi [ 39 , 40 ]. Ponadto osoby z depresją często cierpią na współistniejące schorzenia somatyczne, które muszą zostać uwzględnione w ocenie korzyści/ryzyka. Na przykład NLPZ zwiększają ryzyko niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych [ 41 ], a inhibitory cytokin zwiększają ryzyko infekcji [ 42 ]. Tak więc ważne jest, aby wziąć pod uwagę rodzaj leku, długość leczenia i dawkowanie, a także zawsze równoważyć potencjalne skutki leczenia z ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u danego pacjenta. Niemniej jednak dowody na przeciwdepresyjne działanie leczenia przeciwzapalnego wspierają możliwości bardziej spersonalizowanych schematów leczenia dla osób cierpiących na depresję. Ponadto NLPZ mają tę zaletę, że są łatwo dostępne i niedrogie. Celem następnej sekcji jest przegląd wszystkich randomizowanych badań klinicznych, które badały leczenie przeciwzapalne u pacjentów z depresją lub objawami depresyjnymi. Wyniki te są omawiane w świetle częstych współwystępujących chorób somatycznych u osób z depresją i potencjalnych skutków ubocznych związanych z tymi środkami.

3. PRZEGLĄD ŚRODKÓW PRZECIWZAPALNYCH I POTENCJALNYCH EFEKTÓW ANTYDEPRESYJNYCH

W tej sekcji przedstawimy indywidualnie wszystkie środki przeciwzapalne, które zostały zbadane w randomizowanych badaniach klinicznych pod kątem ich potencjalnych efektów przeciwdepresyjnych. Będzie to obejmować krótki opis efektów przeciwdepresyjnych w porównaniu z potencjalnymi efektami ubocznymi związanymi z tymi środkami. Wszystkie badania, w tym ich charakterystyka wyjściowa, zostały podsumowane w Tabeli 1. Włączyliśmy środki, które wykazały właściwości przeciwzapalne. Niektóre środki, takie jak NLPZ i inhibitory cytokin, wykazują bezpośrednie działanie przeciwzapalne. Inne środki, takie jak statyny i pioglitazony, mają inne podstawowe efekty, ale wykazano, że mają właściwości przeciwzapalne.

3.1. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ stanowią grupę leków, która była najczęściej badana w badaniach klinicznych. W niedawnej metaanalizie NLPZ ogólnie mogą być powiązane z lepszymi efektami leczenia przeciwdepresyjnego w porównaniu z placebo [ 7 ]. Ponieważ sugerowano, że selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) mają wyraźniejsze działanie przeciwzapalne, a tym samym lepsze działanie przeciwdepresyjne w porównaniu z innymi NLPZ, podzielimy tę sekcję na „selektywne inhibitory COX-2” i „nieselektywne inhibitory COX”.

3.1.1. Selektywne inhibitory COX-2

Cztery badania (N=160) badały terapię uzupełniającą celekoksybem do leków przeciwdepresyjnych, trzy badania w dawce 400 mg/dobę przez okres 6 tygodni [ 3 , 5 , 6 ] i jedno badanie w dawce 200 mg/dobę przez okres 8 tygodni [ 38 ]. Wszystkie badania potwierdziły poprawę efektów leczenia przeciwdepresyjnego w przypadku terapii uzupełniającej celekoksybem w porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi + placebo, co w ostatnich metaanalizach wiązało się ze znaczną poprawą efektu przeciwdepresyjnego o standardową średnią różnicę (SMD) wynoszącą 0,82 (95%-CI: 0,46 do 1,17) przy I ² = 0% [ 7 , 8 ]. Co więcej, 6-8-tygodniowe leczenie uzupełniające poprawiło remisję o iloraz szans wynoszący 7,89 (95%-CI: 2,94; 21,17) i odpowiedź o iloraz szans wynoszący 6,59 (95%-CI: 2,24; 19,42). Jedno z badań wykazało, że wyższe poziomy prozapalnego markera IL-6 przewidywały lepszą odpowiedź przeciwdepresyjną na leczenie uzupełniające celekoksybem [ 6 ].

Dwa badania (N=3846) badały wpływ monoterapii celekoksybem [ 37 , 43 ]. W badaniu wśród pacjentów z aktywną chorobą zwyrodnieniową stawów (N=1497) leczenie celekoksybem w dawce 200 mg/dobę przez 6 tygodni znacząco zmniejszyło objawy depresyjne [ 37 ]. Co ciekawe, działanie przeciwdepresyjne u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów było niezależne od działania przeciwbólowego [ 37 ]. Jednak w innym badaniu (N=2528) wśród zdrowych osób w wieku 70 lat i starszych nie zaobserwowano żadnego efektu w ciągu 12 miesięcy leczenia celekoksybem w dawce 400 mg/dobę [ 43 ].

Selektywne inhibitory COX-2 zostały wprowadzone na rynek w 1999 roku i uważano, że mają bardziej ukierunkowane działanie przeciwzapalne i zmniejszone ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z tradycyjnymi NLPZ. Jednak wkrótce rozpoznano zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych [ 44 , 45 ], co doprowadziło do wycofania rofekoksybu w 2004 roku. Od tego czasu kliniczne zastosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 zostało ograniczone. Jednak niektóre badania wykazały, że celekoksyb nie zwiększa ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, w przeciwieństwie do rofekoksybu [ 46 ]. Ponadto ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych wydaje się zależeć od dawkowania, długości leczenia, a w szczególności od wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego [ 47 ]. Wreszcie ryzyko chorób sercowo-naczyniowych wzrasta wraz z wiekiem, a współistniejące zdarzenia sercowo-naczyniowe często występują u osób z depresją. W związku z tym należy zauważyć, że efekty leczenia wspomagającego celekoksybem były widoczne po kilku tygodniach leczenia i u stosunkowo młodych osób z niewielką liczbą epizodów depresyjnych, co może wskazywać na podgrupę z niskim a priori ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, która mogłaby odnieść korzyści z leczenia wspomagającego celekoksybem.

3.1.2. Nieselektywne inhibitory COX

Nie przeprowadzono żadnych randomizowanych badań klinicznych, które badałyby wpływ leczenia uzupełniającego innymi NLPZ niż celekoksyb. Jedno otwarte badanie z udziałem 24 pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na pierwsze leczenie SSRI, mogło wiązać 4-tygodniowe leczenie uzupełniające kwasem acetylosalicylowym w dawkach 160 mg/dzień

do SSRI z wysokim wskaźnikiem odpowiedzi i remisji [ 48 ]. Monoterapia naproksenem i ibuprofenem wykazała działanie przeciwdepresyjne po 6 tygodniach u 890 pacjentów z aktywną chorobą zwyrodnieniową stawów [ 37 ]. Z drugiej strony; 12-miesięczne leczenie naproksenem u 1757 zdrowych użytkowników nie miało wpływu na objawy depresyjne [ 43 ].

3.2. Inhibitory cytokin

Inhibitory cytokin są interesujące ze względu na ich bezpośrednie działanie przeciwzapalne. Cztery badania zbadały ich działanie przeciwdepresyjne i wykazały graniczne znaczenie w kierunku lepszego działania przeciwdepresyjnego w porównaniu z placebo [ 7 ]. Trzy badania (N=1944) wykazały, że 12-24-tygodniowa monoterapia zmniejszyła objawy depresyjne u pacjentów z łuszczycą [ 4 , 49 , 50 ]. Dwa badania badały inhibitory TNF-α [ 4 , 49 ], a jedno badanie ustekinumab, który hamuje IL-12 i IL-23 [ 50 ]. Tylko jedno badanie (N=60) badało osoby cierpiące na depresję oporną na leczenie [ 51 ], gdzie 12-tygodniowa monoterapia infliksimabem (inhibitorem TNF-α) nie wykazała ogólnego efektu. Jednakże wśród pacjentów z poziomem CRP >5 mg/l infliksimab wykazał lepsze właściwości przeciwdepresyjne [ 51 ], co sugeruje, że podwyższony poziom CRP można wykorzystać jako biomarker odpowiedzi na leczenie.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi leczenia inhibitorami cytokin są infekcje [ 42 ], jednakże niedawna metaanaliza nie wykazała zwiększonego ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych wśród wyżej wymienionych badań [ 7 ].

3.3. Inne leki o działaniu przeciwzapalnym

NLPZ i inhibitory cytokin to leki przeciwzapalne, które najczęściej badano w badaniach klinicznych pod kątem ich możliwego wpływu na depresję. Jednak kilka innych leków o właściwościach przeciwzapalnych może dodatkowo wykazywać działanie przeciwdepresyjne. Statyny [ 52 ], wielonienasycone kwasy tłuszczowe [ 53 ], pioglitazon [ 54 ], kortykosteroidy, minocyklina [ 55 ] i modafinil [ 56 ] mają właściwości przeciwzapalne, a badania powiązały te leki z potencjalnymi efektami przeciwdepresyjnymi.

3.3.1. Statyny

W jednym badaniu (N=68) badano wpływ 30 mg/dobę lowastatyny jako leczenia dodatkowego do fluoksetyny przez okres 6 tygodni i stwierdzono lepsze działanie przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo jako leczeniem dodatkowym do fluoksetyny [ 57 ]. W innym niedawnym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej depresją leczonych jednocześnie fluoksetyną i simwastatyną w dawce 20 mg/dobę przez 6 tygodni stwierdzono zmniejszenie objawów depresyjnych, podczas gdy wskaźniki remisji nie różniły się w porównaniu z grupą placebo [ 58 ].

Statyny wiążą się z niewielką liczbą działań niepożądanych, a najniebezpieczniejszym z nich jest rabdomioliza, która jest bardzo rzadkim zdarzeniem. Ponieważ statyny są stosowane głównie zapobiegawczo przeciwko zdarzeniom sercowo-naczyniowym, ich stosowanie może mieć korzystną ocenę korzyści/ryzyka w porównaniu z innymi lekami, takimi jak NLPZ, w świetle wysokiej współchorobowości sercowo-naczyniowej u osób z depresją [ 41 ].

3.3.2. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA)

Kilka badań dotyczyło potencjalnych właściwości przeciwdepresyjnych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA). Ostatnie metaanalizy sugerują, że wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA) mają niewielki efekt przeciwdepresyjny [ 53 , 59 ], który może zależeć od zawartości kwasu eikozapentaenowego (EPA). Analiza badań wykorzystujących ≥60% EPA dała wysoce istotną łączną ocenę SMD, podczas gdy badania wykorzystujące ≤60% EPA nie wykazały istotnych efektów przeciwdepresyjnych [ 59 ].

3.3.3. Pioglitazon

Pioglitazon jest stosowany przede wszystkim jako lek przeciwcukrzycowy drugiej linii, ale wykazano, że wykazuje działanie przeciwzapalne. Dwa badania zbadały, czy pioglitazon może mieć działanie przeciwdepresyjne [ 60 , 61 ]. Jedno badanie (N=40) dotyczyło osób cierpiących na ciężką depresję i wykazało, że 6 tygodni pioglitazonu w dawce 30 mg/dobę w połączeniu z leczeniem SSRI poprawiło działanie przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo w połączeniu z leczeniem SSRI [ 60 ]. Aby sprawdzić, czy pioglitazon może być lepszy od innych leków przeciwcukrzycowych, inne badanie (N=40) trwające 6 tygodni wykazało, że monoterapia pioglitazonem w dawce 30 mg/dobę wykazała lepsze działanie na objawy depresyjne w porównaniu z metforminą w dawce 1500 mg/dobę u kobiet z zespołem policystycznych jajników [ 61 ].

Stosowanie pioglitazonu wiąże się z wieloma działaniami niepożądanymi, w tym zwiększonym ryzykiem złamań, zwiększeniem masy ciała i zdarzeniami sercowo-naczyniowymi [ 54 ].

3.3.4. Kortykosteroidy

Kortykosteroidy badano w dwóch badaniach pod kątem ich działania przeciwdepresyjnego [ 62 , 63 ]. W jednym badaniu z udziałem 37 pacjentów ambulatoryjnych z depresją podawano im przez 4 dni deksametazon w dawce 4 mg/dobę [ 62 ] i stwierdzono, że u 37% pacjentów przyjmujących deksametazon wystąpiła odpowiedź (≥50% redukcja HAM-D) po 14 dniach w porównaniu z 6% pacjentów otrzymujących placebo (p=0,03). W innym badaniu z udziałem 22 pacjentów z depresją powiązano jedną infuzję 15 mg hydrokortyzonu ze średnią redukcją HAM-D21 _o 8,4 punktu w porównaniu z redukcją o 1,3 punktu w grupie placebo [ 63 ].

Z leczeniem kortykosteroidami wiąże się kilka skutków ubocznych, przy czym ryzyko i nasilenie wzrastają wraz ze wzrostem dawki i dłuższym czasem trwania leczenia. Należą do nich zaburzenia endokrynologiczne, cukrzyca, osteoporoza i podwyższone ciśnienie krwi.

3.3.5. Minocyklina

Druga generacja tetracyklinowego antybiotyku minocyklina zyskała zainteresowanie w ciągu ostatniej dekady, ponieważ jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózg łatwiej niż inne antybiotyki tetracyklinowe [ 64 ] i może wywierać potencjalne działanie przeciwdepresyjne dzięki swoim silnym działaniom neuroprotekcyjnym. Obejmują one zwiększoną neurogenezę i antyoksydację, anty-glutaminian ekscytotoksyczność i zmniejszenie regulacji czynników prozapalnych [ 55 ]. Niewielkie nierandomizowane badanie otwarte z udziałem 25 dorosłych pacjentów hospitalizowanych z ciężką depresją z cechami psychotycznymi przyjmujących minocyklinę w dawce 150 mg/dobę w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi (fluwoksaminą, paroksetyną i sertraliną) wykazało znaczną poprawę depresji [ 55 ]. Obecnie trwają dalsze badania kliniczne [ 65 , 66 ].

3.3.6 Modafinil

Wreszcie, innym pojawiającym się lekiem jest lek przeciwpadaczkowy modafinil, który został powiązany z właściwościami przeciwzapalnymi [ 56 ] i ponadto wykazał skuteczne działanie przeciwdepresyjne w strategiach wzmacniania ostrych epizodów depresyjnych, w tym objawów zmęczenia, zarówno w zaburzeniach jednobiegunowych, jak i dwubiegunowych [ 67 , 68 ]. Jednak ze względu na szereg działań niepożądanych, zaleca się ostrożne stosowanie modafinilu [ 69 ].

4. Dyskusja

Gromadzące się dowody potwierdzają rolę stanu zapalnego w etiologii depresji. Odkrycia te obejmują podwyższone poziomy obwodowych i centralnych markerów prozapalnych oraz współwystępowanie chorób somatycznych u osób z depresją. Ponadto somatyczne choroby zapalne i podwyższone markery prozapalne zwiększają ryzyko późniejszego rozwoju depresji. Ponadto ostatnie badania wykazały oznaki neurozapalenia podczas aktywnych epizodów depresyjnych.

Badania kliniczne wykazały, że leczenie przeciwdepresyjne jest skuteczne zarówno w przypadku leczenia skojarzonego, jak i monoterapii środkami przeciwzapalnymi. Te intrygujące odkrycia mogą stanowić ważny krok w opracowaniu bardziej spersonalizowanych schematów leczenia depresji. W bieżącym przeglądzie zbadano NLPZ, inhibitory cytokin, statyny, wielonienasycone kwasy tłuszczowe, pioglitazon, modafinil, minocyklinę i kortykosteroidy. Co ciekawe, najnowsza metaanaliza [ 7 ] potwierdziła słuszność koncepcji dotyczącej leczenia przeciwzapalnego w depresji. Wyzwania dla przyszłych badań obejmują zrównoważenie potencjalnych skutków ubocznych i uwzględnienie współistniejących chorób somatycznych, w szczególności chorób sercowo-naczyniowych i ryzyka, w leczeniu. Ostrożność została również podkreślona w niedawnym przeglądzie dotyczącym potencjału stosowania NLPZ w depresji, podkreślającym, że efekty NLPZ są niespójne ze względu na heterogeniczność metodologiczną i podkreślającym konieczność udoskonaleń metodologicznych w przyszłych badaniach [ 70 ]. Co więcej, inne ścieżki dla spersonalizowanych schematów leczenia są ważne do rozważenia, takie jak ścieżki stresu nitrozacyjnego i oksydacyjnego [ 71 ] i zwiększające się poziomy glutationu [ 72 ]. Oczywiste jest, że powszechne stosowanie środków przeciwzapalnych w leczeniu depresji nie jest wskazane. Zamiast tego wyzwaniem jest zidentyfikowanie tych pacjentów, którzy mogliby faktycznie zareagować na interwencję przeciwzapalną.

4.1. Potencjalne podgrupy do leczenia przeciwzapalnego

Biomarkery immunologiczne, takie jak podwyższone CRP lub IL-6, wraz ze specyficznymi objawami depresji i profilami ryzyka chorób somatycznych mogą być wykorzystane do wyboru leczenia uzupełniającego przeciwdepresyjnego i przeciwzapalnego. W tej sekcji omówiono potencjalne podgrupy, które mogą skorzystać z leczenia przeciwzapalnego, w tym wyzwania dla przyszłych badań.

4.1.1. Współchorobowość somatyczna: jakie czynniki występują u konkretnych pacjentów?

Dobrze znana jest wysoka dwukierunkowa współchorobowość między depresją a chorobami sercowo-naczyniowymi (CVD). Aspekt ten komplikuje na przykład stosowanie NLPZ, które wiązano z działaniami niepożądanymi ze strony układu sercowo-naczyniowego [ 41 ]. Stąd u osób z depresją i współchorobowością sercowo-naczyniową lub czynnikami ryzyka preferowane byłoby stosowanie środków kardioprotekcyjnych, takich jak statyny [ 57 , 73 ], ASA w małych dawkach [ 48 , 74 ] lub wielonienasycone kwasy tłuszczowe [ 75 ].

Z drugiej strony, specyficzne współistniejące choroby somatyczne, potencjalnie wskazujące na aktywny proces zapalny, mogą przewidywać lepszą odpowiedź na leczenie środkami przeciwzapalnymi u pacjentów z depresją (Tabela 1 ). Monoterapia celekoksybem, naproksenem i ibuprofenem wykazała lepsze działanie przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo u pacjentów z aktywną chorobą zwyrodnieniową stawów [ 37 ], ale nie u zdrowych osób w wieku 70 lat i starszych [ 43 ]. Podobnie, monoterapia przeciwciałami monoklonalnymi etanerceptem [ 4 ], ustekinumabem [ 50 ] i adalimumabem [ 49 ] wykazała lepsze działanie przeciwdepresyjne na objawy depresyjne u pacjentów z łuszczycą w porównaniu z placebo. Ponadto stwierdzono działanie przeciwdepresyjne pioglitazonu u kobiet otyłych (BMI ≥27) z zespołem policystycznych jajników [ 61 ] i kwasów tłuszczowych omega-3 u pacjentów poddawanych dializie podtrzymującej [ 75 ].

4.1.2. Podwyższone markery prozapalne mogą przewidywać lepszą odpowiedź na leczenie środkami przeciwzapalnymi

Zasugerowano, że biomarkery mierzone we krwi obwodowej, wskazujące na odpowiedź zapalną, mogą przewidywać lepszą odpowiedź na leczenie przeciwzapalne. Jednak do tej pory tylko kilka badań zbadało to możliwe powiązanie. Zwiększone poziomy IL-6 [ 6 ] były powiązane z wyższymi wskaźnikami remisji i lepszą odpowiedzią u osób z depresją leczonych dodatkowo celekoksybem. Podobnie, pacjenci z depresją z CRP>5 mg/l lepiej reagowali na leczenie infliksimabem w porównaniu z pacjentami z CRP<5 mg/l [ 51 ]. Jednak badania te badały markery obwodowe, a analiza markerów w płynie mózgowo-rdzeniowym lub w skanach mózgu nie była przeprowadzana.

4.1.3 Leczenie przeciwzapalne w przypadku specyficznych objawów depresji

Nadal brakuje dowodów na to, że środki przeciwzapalne mogą zmniejszać konkretne objawy depresyjne. W schizofrenii stwierdzono jednak, że celekoksyb ma korzystny wpływ na funkcje poznawcze – podstawową cechę depresji [ 76 ]. W szczurzym modelu depresji infliksimab zapobiegał pogorszeniu funkcji poznawczych, tj. upośledzeniu pamięci przestrzennej i emocjonalnej, czemu towarzyszyło zapobieganie redukcji hipokampa czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) [ 77 ]. Innym kardynalnym objawem depresji jest zmęczenie. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM) leczenie NLPZ zmniejszało zmęczenie [ 78 ], potencjalnie poprzez działanie przeciwgorączkowe, ponieważ podwyższona temperatura ciała wiązała się z większym zmęczeniem [ 79 ]. Podsumowując, działanie przeciwdepresyjne środków zapalnych na konkretne objawy, takie jak zmęczenie lub funkcje poznawcze, a także temperatura ciała jako potencjalny marker, nadal wymaga zbadania u osób z depresją.

4.1.4. Uwzględnienie stanu zapalnego w algorytmach leczenia przeciwdepresyjnego?

Algorytmy leczenia można ulepszyć, wybierając również leki przeciwdepresyjne o właściwościach przeciwzapalnych. TCA nortriptylina miała lepsze działanie przeciwdepresyjne w porównaniu do SSRI escitalopram u pacjentów z CRP>3 mg/l [ 40 ]. Tak więc przyszłe algorytmy leczenia przeciwdepresyjnego mogą skorzystać z uwzględnienia markerów zapalnych i/lub metod leczenia ukierunkowanych na kaskadę zapalną. Oprócz leków przeciwdepresyjnych uwzględnienie określonych objawów, biomarkerów zapalnych, takich jak CRP lub IL-6, oraz środków przeciwzapalnych może pomóc w opracowaniu bardziej spersonalizowanych algorytmów leczenia przeciwdepresyjnego.

4.2. Czas i długość trwania leczenia przeciwzapalnego

Pomimo potencjalnych podgrup, które mogą skorzystać z interwencji przeciwzapalnej, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z niektórymi środkami przeciwzapalnymi podkreśla ostrożne stosowanie. Dlatego określenie właściwego czasu i czasu trwania leczenia przeciwzapalnego ma ogromne znaczenie. Badania kliniczne wykazały wspomagające działanie przeciwdepresyjne celekoksybu [ 3 , 5 , 6 , 38 ] i statyny [ 57 , 58 ] u pacjentów z ostrą depresją już po 4-6 tygodniach bez zwiększonego ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego lub przewodu pokarmowego [ 7 ]. W szczególności ostro rozwinięte epizody depresyjne mogą być związane z bardziej wyraźną reakcją zapalną [ 2 , 33 ]. Jeśli chodzi o działania niepożądane, badania wskazały, że leczenie rofekoksybem, ale nie celekoksybem, zwiększa ryzyko wystąpienia ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych w ciągu pierwszych 60 dni [ 80 ]. Ponadto NLPZ ogólnie nie zwiększały ryzyka działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w wyżej wymienionych badaniach [ 7 ]. Również monoterapia inhibitorami cytokin wykazała lepsze efekty leczenia przeciwdepresyjnego w porównaniu z placebo po 12 [ 4 , 49 , 51 ] i 24 tygodniach [ 50 ] bez zwiększonego ryzyka infekcji [ 7 ]. Może to wskazywać, że interwencja trwająca tylko kilka tygodni może być korzystna w ostrym leczeniu epizodów depresyjnych, a jednocześnie minimalizuje ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych [ 9 ].

5. WNIOSKI i perspektywy

Zapalenie odgrywa potencjalną rolę w etiologii depresji, a interwencja przeciwzapalna może stanowić możliwość bardziej spersonalizowanych schematów leczenia wśród niektórych pacjentów z depresją. W szczególności badania wskazały, że dodanie celekoksybu przez 6-8 tygodni i inhibitorów cytokin przez 12-24 tygodnie może stanowić bezpieczne leczenie wśród podgrup pacjentów z depresją, np. pacjentów z podwyższonymi markerami prozapalnymi, takimi jak CRP lub IL-6. Niemniej jednak potrzebne są dalsze badania nad identyfikacją markerów przewidujących odpowiedź, dawkowanie, specyficzne objawy i czas interwencji. Ponadto ryzyko wystąpienia skutków ubocznych podkreśla ostrożność w powszechnym stosowaniu środków przeciwzapalnych przez dłuższe okresy. Jednak można wyciągnąć wnioski z leczenia autoimmunologicznego zapalenia mózgu receptora NMDA, w którym 70% ma objawy psychiatryczne [ 81 ]. Tutaj obecne schematy blokowe leczenia obejmują krótkotrwałe stosowanie leków immunosupresyjnych, takich jak sterydy, IVIG i inhibitory cytokin, oraz plazmaferezę, która również poprawia objawy psychiatryczne.

Niemniej jednak interwencja przeciwzapalna stanowi tylko jedno podejście do spersonalizowanych schematów leczenia. Inne obiecujące odkrycia obejmują ukierunkowanie na szlaki stresu nitrozacyjnego i oksydacyjnego [ 71 ] i zwiększenie poziomu glutationu

poziomy [ 72 ]. Zatem w świetle niskich wskaźników remisji i odpowiedzi u pacjentów z depresją, konieczne jest lepsze zrozumienie spersonalizowanych schematów leczenia przeciwdepresyjnego. Interwencja przeciwzapalna może stanowić jedną z nowych linii opcji leczenia, które można wykorzystać w spersonalizowanym leczeniu osób z depresją i składnikiem zapalnym. Ponadto, więcej badań nad specyficznymi mechanizmami leżącymi u podstaw stanu zapalnego i depresji może doprowadzić do opracowania bardziej ukierunkowanego leku przeciwdepresyjnego ze składnikiem przeciwzapalnym o większym wpływie na możliwą podgrupę pacjentów z depresją o podłożu immunologicznym. Może to ponadto obejmować bardziej szczegółową ocenę charakteru odpowiedzi zapalnej obserwowanej u niektórych pacjentów z depresją.

PODZIĘKOWANIE

Nie ogłoszono żadnych.

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy potwierdzają, że treść niniejszego artykułu nie powoduje konfliktu interesów.

REFERENCJE

1.Smith RS Teoria depresji w kontekście makrofagów. Med. Hypotheses. 1991;35(4):298–306. doi: 10.1016/0306-9877(91)90272-z. [http://dx.doi.org/10.1016/0306-9877(91)90272-Z]. [PMID: 1943879]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
2.Howren MB, Lamkin DM, Suls J. Związki depresji z białkiem C-reaktywnym, IL-1 i IL-6: metaanaliza. Psychosom. Med. 2009;71(2):171–186. doi: 10.1097/PSY.0b013e3181907c1b. [http://dx.doi.org/10.1097/PSY.0b013e3181907c1b]. [PMID: 19188531]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
3.Müller N., Schwarz MJ, Dehning S., Douhe A., Cerovecki A., Goldstein-Müller B., Spellmann I., Hetzel G., Maino K., Kleindienst N., Möller HJ, Arolt V., Riedel M. Inhibitor cyklooksygenazy-2, celekoksyb, ma działanie terapeutyczne w ciężkiej depresji: wyniki podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania pilotażowego z dodatkiem reboksetyny. Mol. Psychiatry. 2006;11(7):680–684. doi: 10.1038/sj.mp.4001805. [http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4001805]. [PMID: 16491133]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4.Tyring S., Gottlieb A., Papp K., Gordon K., Leonardi C., Wang A., Lalla D., Woolley M., Jahreis A., Zitnik R., Cella D., Krishnan R. Etanercept i wyniki kliniczne, zmęczenie i depresja w łuszczycy: podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie fazy III. Lancet. 2006;367(9504):29–35. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67763-X. [http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67763-X]. [PMID: 16399150]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5.Akhondzadeh S., Jafari S., Raisi F., Nasehi AA, Ghoreishi A., Salehi B., Mohebbi-Rasa S., Raznahan M., Kamalipour A. Badanie kliniczne wspomagającego leczenia celekoksybem u pacjentów z dużą depresją: podwójne ślepa i kontrolowana placebo próba. Deprymować. Lęk. 2009;26(7):607–611. doi: 10.1002/da.20589. [http://dx.doi.org/10.1002/da.20589]. [PMID: 19496103]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
6.Abbasi SH, Hosseini F., Modabbernia A., Ashrafi M., Akhondzadeh S. Wpływ leczenia uzupełniającego celekoksybem na objawy i stężenia IL-6 w surowicy u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym: randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo. J. Affect. Disord. 2012;141(2-3):308–314. doi: 10.1016/j.jad.2012.03.033. [http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2012.03.033]. [PMID: 22516310]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
7.Köhler O., Benros ME, Nordentoft M., Farkouh ME, Iyengar RL, Mors O., Krogh J. Wpływ leczenia przeciwzapalnego na depresję, objawy depresyjne i działania niepożądane: systematyczny przegląd i metaanaliza randomizowanych badań klinicznych. JAMA Psychiatry. 2014;71(12):1381–1391. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.1611. [http://dx.doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.1611]. [PMID: 25322082]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8.Na KS, Lee KJ, Lee JS, Cho YS, Jung HY Skuteczność wspomagającego leczenia celekoksybem u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym: metaanaliza. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2014;48:79–85. doi: 10.1016/j.pnpbp.2013.09.006. [http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp. 2013.09.006]. [PMID: 24056287]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
9.Eyre HA, Stuart MJ, Baune BT Fazowo-specyficzny neuroimmunologiczny model depresji klinicznej. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2014;54:265–274. doi: 10.1016/j.pnpbp.2014.06.011. [http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2014.06.011]. [PMID: 24999185]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10.Sokol CL, Luster AD Układ chemokin w odporności wrodzonej. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015;7(5):a016303. doi: 10.1101/cshperspect.a016303. [http://dx.doi.org/10.1101/cshperspect.a016303]. [PMID: 25635046]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11.Anthony DC, Couch Y., Losey P., Evans MC Systemowa odpowiedź na urazy i choroby mózgu. Brain Behav. Immun. 2012;26(4):534–540. doi: 10.1016/j.bbi.2011.10.011. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2011.10.011]. [PMID: 22085588]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
12.Jiang Z., Jiang JX, Zhang GX Makrofagi: miecz obosieczny w eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia. Immunol. Lett. 2014;160(1):17–22. doi: 10.1016/j.imlet.2014.03.006. [http://dx.doi.org/10.1016/j.imlet.2014. 03.006]. [PMID: 24698730]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13.Bentivoglio M., Mariotti R., Bertini G. Neurozapalenie i infekcje mózgu: kontekst historyczny i obecne perspektywy. Brain Res. Brain Res. Rev. 2011;66(1-2):152–173. doi: 10.1016/j.brainresrev.2010.09.008. [http://dx.doi.org/10. 1016/j.brainresrev.2010.09.008]. [PMID: 20883721]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
14.Block ML, Zecca L., Hong JS Neurotoksyczność mikroglejowa: odkrywanie mechanizmów molekularnych. Nat. Rev. Neurosci. 2007;8(1):57–69. doi: 10.1038/nrn2038. [http://dx.doi.org/10.1038/nrn2038]. [PMID: 17180163]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
15.Louveau A., Smirnov I., Keyes TJ, Eccles JD, Rouhani SJ, Peske JD, Derecki NC, Castle D., Mandell JW, Lee KS, Harris TH, Kipnis J. Strukturalne i funkcjonalne cechy naczyń limfatycznych ośrodkowego układu nerwowego. Nature. 2015;523(7560):337–341. doi: 10.1038/nature14432. [http://dx.doi.org/10.1038/nature14432]. [PMID: 26030524]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16.Engelhardt B., Sorokin L. Bariery krew-mózg i krew-płyn mózgowo-rdzeniowy: funkcja i dysfunkcja. Semin. Immunopathol. 2009;31(4):497–511. doi: 10.1007/s00281-009-0177-0. [http://dx.doi.org/10.1007/s00281-009-0177-0]. [PMID: 19779720]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17.Dantzer R., O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW Od stanu zapalnego do choroby i depresji: kiedy układ odpornościowy podporządkowuje sobie mózg. Nat. Rev. Neurosci. 2008;9(1):46–56. doi: 10.1038/nrn2297. [http://dx.doi.org/10.1038/nrn2297]. [PMID: 18073775]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
18.Banks WA, Kastin AJ, Broadwell RD Przejście cytokin przez barierę krew-mózg. Neuroimmunomodulacja. 1995;2(4):241–248. doi: 10.1159/000097202. [http://dx.doi.org/10.1159/000097202]. [PMID: 8963753]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
19.Quan N., Whiteside M., Herkenham M. Przebieg czasowy i wzorce lokalizacji ekspresji mRNA interleukiny-1beta w mózgu i przysadce po obwodowym podaniu lipopolisacharydu. Neuroscience. 1998;83(1):281–293. doi: 10.1016/s0306-4522(97)00350-3. [http:// dx.doi.org/10.1016/S0306-4522(97)00350-3]. [PMID: 9466417]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
20.Petra AI, Panagiotidou S., Hatziagelaki E., Stewart JM, Conti P., Theoharides TC Oś jelito-mikrobiota-mózg i jej wpływ na zaburzenia neuropsychiatryczne z podejrzeniem dysregulacji immunologicznej. Clin. Ther. 2015;37(5):984–995. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.04.002. [http://dx.doi.org/10.1016/ j.clinthera.2015.04.002]. [PMID: 26046241]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
21.Korczak DJ, Pereira S., Koulajian K., Matejcek A., Giacca A. Cukrzyca typu 1 i ciężkie zaburzenie depresyjne: dowody na powiązanie biologiczne. Diabetologia. 2011;54(10):2483–2493. doi: 10.1007/s00125-011-2240-3. [http://dx.doi.org/10.1007/s00125-011-2240-3]. [PMID: 21789690]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
22.Dickens C., McGowan L., Clark-Carter D., Creed F. Depresja w reumatoidalnym zapaleniu stawów: systematyczny przegląd literatury z metaanalizą. Psychosom. Med. 2002;64(1):52–60. doi: 10.1097/00006842-200201000-00008. [http://dx.doi.org/10.1097/00006842-200201000-00008]. [PMID: 11818586]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
23.Benros ME, Waltoft BL, Nordentoft M., Ostergaard SD, Eaton WW, Krogh J., Mortensen PB Choroby autoimmunologiczne i ciężkie infekcje jako czynniki ryzyka zaburzeń nastroju: badanie ogólnokrajowe. JAMA Psychiatry. 2013;70(8):812–820. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.1111. [http://dx.doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2013.1111]. [PMID: 23760347]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
24.Wium-Andersen MK, Ørsted DD, Nielsen SF, Nordestgaard BG Podwyższony poziom białka C-reaktywnego, stres psychiczny i depresja u 73 131 osób. JAMA Psychiatry. 2013;70(2):176–184. doi: 10.1001/2013.jamapsychiatry.102. [http://dx.doi.org/10.1001/2013.jamapsychiatry.102]. [PMID: 23266538]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
25.Dowlati Y., Herrmann N., Swardfager W., Liu H., Sham L., Reim EK, Lanctôt KL Metaanaliza cytokin w ciężkiej depresji. Biol. Psychiatry. 2010;67(5):446–457. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.09.033. [http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2009.09.033]. [PMID: 20015486]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
26.Nery FG, Monkul ES, Hatch JP, Fonseca M., Zunta-Soares GB, Frey BN, Bowden CL, Soares JC Celecoxib jako lek wspomagający w leczeniu epizodów depresyjnych lub mieszanych choroby afektywnej dwubiegunowej: badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane placebo. Hum. Psychopharmacol. 2008;23(2):87–94. doi: 10.1002/hup.912. [http://dx.doi.org/ 10.1002/hup.912]. [PMID: 18172906]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
27.Friebe A., Horn M., Schmidt F., Janssen G., Schmid-Wendtner MH, Volkenandt M., Hauschild A., Goldsmith CH, Schaefer M. Rozwój objawów depresyjnych zależny od dawki podczas leczenia adiuwantowego interferonem alfa u pacjentów z czerniakiem złośliwym. Psychosomatics. 2010;51(6):466–473. doi: 10.1176/appi.psy.51.6.466. [PMID: 21051677]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
28.Dahl J., Ormstad H., Aass HC, Malt UF, Bendz LT, Sandvik L., Brundin L., Andreassen OA Stężenia różnych cytokin w osoczu zwiększają się podczas trwającej depresji i spadają do poziomu prawidłowego po wyzdrowieniu. Psychoneuroendocrinology. 2014;45:77–86. doi: 10.1016/j.psyneuen.2014.03.019. [http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2014.03. 019]. [PMID: 24845179]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
29.Liu Y., Ho RC, Mak A. Interleukina (IL)-6, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α) i rozpuszczalne receptory interleukiny-2 (sIL-2R) są podwyższone u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym: metaanaliza i metaregresja. J. Affect. Disord. 2012;139(3):230–239. doi: 10.1016/j.jad.2011.08.003. [http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2011.08.003]. [PMID: 21872339]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
30.Valkanova V., Ebmeier KP, Allan CL CRP, IL-6 i depresja: systematyczny przegląd i metaanaliza badań longitudinalnych. J. Affect. Disord. 2013;150(3):736–744. doi: 10.1016/j.jad.2013.06.004. [http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2013.06.004]. [PMID: 23870425]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
31.Khandaker GM, Pearson RM, Zammit S., Lewis G., Jones PB Związek interleukiny 6 w surowicy i białka C-reaktywnego w dzieciństwie z depresją i psychozą u młodych dorosłych: populacyjne badanie podłużne. JAMA Psychiatry. 2014;71(10):1121–1128. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.1332. [http://dx.doi.org/10.1001/jamapsychiatry. 2014.1332]. [PMID: 25133871]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
32.Krogh J., Benros ME, Jørgensen MB, Vesterager L., Elfving B., Nordentoft M. Związek między objawami depresyjnymi, funkcjami poznawczymi i stanem zapalnym w ciężkiej depresji. Brain Behav. Immun. 2014;35:70–76. doi: 10.1016/j.bbi.2013.08.014. [http://dx.doi.org/10.1016/ j.bbi.2013.08.014]. [PMID: 24016864]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
33.Setiawan E., Wilson AA, Mizrahi R., Rusjan PM, Miler L., Rajkowska G., Suridjan I., Kennedy JL, Rekkas PV, Houle S., Meyer JH Rola gęstości białka translokatora, markera neurozapalenia, w mózgu podczas epizodów dużej depresji. JAMA Psychiatry. 2015;72(3):268–275. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.2427. [http://dx.doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.2427]. [PMID: 25629589]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
34.Eggermont AM, Suciu S., Santinami M., Testori A., Kruit WH, Marsden J., Punt CJ, Salès F., Gore M., Mackie R., Kusic Z., Dummer R., Hauschild A., Musat E., Spatz A., Keilholz U. Terapia uzupełniająca pegylowanym interferonem alfa-2b w porównaniu z samą obserwacją w przypadku czerniaka po resekcji w III stopniu zaawansowania: ostateczne wyniki EORTC 18991, randomizowanego badania III fazy. Lancet. 2008;372(9633):117–126. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61033-8. [http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61033-8]. [PMID: 18620949]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
35.Reichenberg A., Gorman JM, Dieterich DT Depresja wywołana interferonem i upośledzenie funkcji poznawczych u pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu C: 72-tygodniowe badanie prospektywne. AIDS. 2005;19(Suppl. 3):S174–S178. doi: 10.1097/01.aids.0000192087.64432.ae. [http://dx.doi.org/10.1097/01.aids.0000192087.64432.ae]. [PMID: 16251815]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
36.Sarkar S., Schaefer M. Wstępne leczenie przeciwdepresyjne w celu zapobiegania depresji związanej z interferonem alfa: przegląd systematyczny i metaanaliza. Psychosomatics. 2014;55(3):221–234. doi: 10.1016/j.psym.2013.06.015. [http://dx.doi.org/10.1016/j.psym.2013.06.015]. [PMID: 24012293]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
37.Iyengar RL, Gandhi S., Aneja A., Thorpe K., Razzouk L., Greenberg J., Mosovich S., Farkouh NLPZ ME są związane z niższymi wynikami depresji u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Am. J. Med. 2013;126(11):1017.e11–1017.e18. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.02.037. [http://dx.doi.org/10. 1016/j.amjmed.2013.02.037]. [PMID: 23993259]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
38.Hashemian F., Majd M., Hosseini SM, Sharifi A., Panahi MV, Bigdeli O. Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie augmentacji celekoksybem sertraliny w leczeniu kobiet z ciężką depresją, u których nie stosowano wcześniej żadnych leków. Klin Psikofarmakol Bul. 2011;21:S183–S184. [ Google Scholar ]
39.Warner-Schmidt JL, Vanover KE, Chen EY, Marshall JJ, Greengard P. Działanie przeciwdepresyjne selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) jest osłabiane przez leki przeciwzapalne u myszy i ludzi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011;108(22):9262–9267. doi: 10.1073/pnas.1104836108. [http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1104836108]. [PMID: 21518864]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
40.Uher R., Tansey KE, Dew T., Maier W., Mors O., Hauser J., Dernovsek MZ, Henigsberg N., Souery D., Farmer A., McGuffin P. Biomarker zapalny jako różnicowy predyktor wyników leczenia depresji escitalopramem i nortriptyliną. Am. J. Psychiatry. 2014;171(12):1278–1286. doi: 10.1176/appi.ajp.2014.14010094. [http:// dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.14010094]. [PMID: 25017001]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41.Schjerning Olsen AM, Fosbøl EL, Lindhardsen J., Folke F., Charlot M., Selmer C., Lamberts M., Bjerring Olesen J., Køber L., Hansen PR, Torp-Pedersen C., Gislason GH Czas trwania leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i wpływ na ryzyko zgonu i ponownego zawału mięśnia sercowego u pacjentów z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego: ogólnokrajowe badanie kohortowe. Circulation. 2011;123(20):2226–2235. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004671. [http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004671]. [PMID: 21555710]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
42.Toussi SS, Pan N., Walters HM, Walsh TJ Zakażenia u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapalną chorobą jelit leczonych inhibitorami czynnika martwicy nowotworu alfa: systematyczny przegląd literatury. Clin. Infect. Dis. 2013;57(9):1318–1330. doi: 10.1093/cid/cit489. [http://dx.doi.org/10.1093/cid/cit489]. [PMID: 23899685]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
43.Fields C., Drye L., Vaidya V., Lyketsos C. Leczenie celekoksybem lub naproksenem nie przynosi korzyści w łagodzeniu objawów depresji u osób w wieku 70 lat i starszych: wyniki randomizowanego badania kontrolowanego. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2012;20(6):505–513. doi: 10.1097/JGP.0b013e318227f4da. [http://dx. doi.org/10.1097/JGP.0b013e318227f4da]. [PMID: 21775876]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
44.Bresalier RS, Sandler RS, Quan H., Bolognese JA, Oxenius B., Horgan K., Lines C., Riddell R., Morton D., Lanas A., Konstam MA, Baron JA Zdarzenia sercowo-naczyniowe związane z rofekoksybem w badaniu chemioprewencyjnym gruczolaka jelita grubego. N. Engl. J. Med. 2005;352(11):1092–1102. doi: 10.1056/NEJMoa050493. [http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050493]. [PMID: 15713943]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
45.Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J., Fowler R., Finn P., Anderson WF, Zauber A., Hawk E., Bertagnolli M. Ryzyko sercowo-naczyniowe związane z celekoksybem w badaniu klinicznym zapobiegania gruczolakowi jelita grubego. N. Engl. J. Med. 2005;352(11):1071–1080. doi: 10.1056/NEJMoa050405. [http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa050405]. [PMID: 15713944]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
46.Solomon DH, Avorn J., Stürmer T., Glynn RJ, Mogun H., Schneeweiss S. Wyniki sercowo-naczyniowe u nowych użytkowników koksybów i niesteroidowych leków przeciwzapalnych: podgrupy wysokiego ryzyka i przebieg ryzyka w czasie. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1378–1389. doi: 10.1002/art.21887. [http://dx.doi.org/10.1002/art.21887]. [PMID: 16645966]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
47.Solomon SD, Wittes J., Finn PV, Fowler R., Viner J., Bertagnolli MM, Arber N., Levin B., Meinert CL, Martin B., Pater JL, Goss PE, Lance P., Obara S., Chew EY, Kim J., Arndt G., Hawk E. Ryzyko sercowo-naczyniowe celekoksybu w 6 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo: analiza bezpieczeństwa badań krzyżowych. Circulation. 2008;117(16):2104–2113. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.764530. [http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.764530]. [PMID: 18378608]. [ DOI ] [ Artykuł darmowy PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
48.Mendlewicz J., Kriwin P., Oswald P., Souery D., Alboni S., Brunello N. Skrócony początek działania leków przeciwdepresyjnych w ciężkiej depresji przy zastosowaniu augmentacji kwasem acetylosalicylowym: pilotażowe badanie otwarte. Int. Clin. Psychopharmacol. 2006;21(4):227–231. doi: 10.1097/00004850-200607000-00005. [http://dx.doi.org/10.1097/00004850-200607000-00005]. [PMID: 16687994]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
49.Menter A., Augustin M., Signorovitch J., Yu AP, Wu EQ, Gupta SR, Bao Y., Mulani P. Wpływ adalimumabu na łagodzenie objawów depresji u pacjentów z łuszczycą umiarkowaną do ciężkiej: randomizowane badanie kliniczne. J. Am. Acad. Dermatol. 2010;62(5):812–818. doi: 10.1016/j.jaad.2009.07.022. [http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2009.07.022]. [PMID: 20219265]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
50.Langley RG, Feldman SR, Han C., Schenkel B., Szapary P., Hsu MC, Ortonne JP, Gordon KB, Kimball AB Ustekinumab znacząco poprawia objawy lęku, depresji i jakość życia związaną ze skórą u pacjentów z łuszczycą umiarkowaną do ciężkiej: wyniki randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania fazy III. J. Am. Acad. Dermatol. 2010;63(3):457–465. doi: 10.1016/j.jaad.2009.09.014. [http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2009.09. 014]. [PMID: 20462664]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
51.Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ, Shuo C., Schettler P., Drake DF, Haroon E., Miller AH Randomizowane kontrolowane badanie antagonisty czynnika martwicy nowotworu infliksymabu w leczeniu opornej na leczenie depresji: rola wyjściowych biomarkerów zapalnych. JAMA Psychiatry. 2013;70(1):31–41. doi: 10.1001/2013.jamapsychiatry.4. [http://dx.doi. org/10.1001/2013.jamapsychiatry.4]. [PMID: 22945416]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
52.Weitz-Schmidt G., Welzenbach K., Brinkmann V., Kamata T., Kallen J., Bruns C., Cottens S., Takada Y., Hommel U. Statyny selektywnie hamują antygen funkcji leukocytów-1 poprzez wiązanie się z nowym miejscem integryny regulacyjnej. Nat. Med. 2001;7(6):687–692. doi: 10.1038/89058. [http://dx.doi.org/10.1038/89058]. [PMID: 11385505]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
53.Bloch MH, Hannestad J. Kwasy tłuszczowe omega-3 w leczeniu depresji: przegląd systematyczny i metaanaliza. Mol. Psychiatry. 2012;17(12):1272–1282. doi: 10.1038/mp.2011.100. [http://dx.doi.org/10.1038/mp.2011.100]. [PMID: 21931319]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
54.Della-Morte D., Palmirotta R., Rehni AK, Pastore D., Capuani B., Pacifici F., De Marchis ML, Dave KR, Bellia A., Fogliame G., Ferroni P., Donadel G., Cacciatore F. ., Abete P., Dong C., Pileggi A., Roselli M., Ricordi C., Sbraccia P., Guadagni F., Rundek T., Lauro D. Farmakogenomika i farmakogenetyka tiazolidynedionów: rola w cukrzycy i czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego. Farmakogenomika. 2014;15(16):2063–2082. doi: 10.2217/str.14.162. [http://dx.doi.org/10.2217/pgs.14.162]. [PMID: 25521362]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
55.Miyaoka T., Wake R., Furuya M., Liaury K., Ieda M., Kawakami K., Tsuchie K., Taki M., Ishihara K., Araki T., Horiguchi J. Minocyklina jako terapia wspomagająca u pacjentów z jednobiegunową depresją psychotyczną: badanie otwarte. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2012;37(2):222–226. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.02.002. [http:// dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2012.02.002]. [PMID: 22349578]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
56.Jung JC, Lee Y., Son JY, Lim E., Jung M., Oh S. Prosta synteza pochodnych modafinilu i ich działanie przeciwzapalne. Molecules. 2012;17(9):10446–10458. doi: 10.3390/molecules170910446. [http://dx.doi.org/ 10.3390/molecules170910446]. [PMID: 22945025]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
57.Ghanizadeh A., Hedayati A. Augmentacja fluoksetyny lowastatyną w leczeniu ciężkiej depresji, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne. Depress. Anxiety. 2013;30(11):1084–1088. doi: 10.1002/da.22195. [http://dx.doi.org/10.1002/da.22195]. [PMID: 24115188]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
58.Gougol A., Zareh-Mohammadi N., Raheb S., Farokhnia M., Salimi S., Iranpour N., Yekehtaz H., Akhondzadeh S. Simwastatyna jako terapia uzupełniająca fluoksetyny u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej depresją: badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą. J. Psychopharmacol. (Oxford) 2015;29(5):575–581. doi: 10.1177/0269881115578160. [http://dx.doi.org/10.1177/0269881115578160]. [PMID: 25827645]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
59.Martins JG, Bentsen H., Puri BK Kwas eikozapentaenowy wydaje się być kluczowym składnikiem kwasów tłuszczowych omega-3 związanym ze skutecznością w leczeniu ciężkiej depresji: krytyka Blocha i Hannestada oraz zaktualizowana metaanaliza. Mol. Psychiatry. 2012;17(12):1144–1149. doi: 10.1038/mp.2012.25. [http://dx.doi.org/10.1038/mp.2012.25]. [PMID: 22488258]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
60.Sepanjnia K., Modabbernia A., Ashrafi M., Modabbernia MJ, Akhondzadeh S. Terapia wspomagająca pioglitazonem w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach depresyjnych: randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo. Neuropsychopharmacology. 2012;37(9):2093–2100. doi: 10.1038/npp.2012.58. [http://dx.doi.org/10.1038/npp.2012.58]. [PMID: 22549115]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
61.Kashani L., Omidvar T., Farazmand B., Modabbernia A., Ramzanzadeh F., Tehraninejad ES, Ashrafi M., Tabrizi M., Akhondzadeh S. Czy pioglitazon poprawia depresję poprzez uwrażliwienie na insulinę? Wyniki randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego metforminą u pacjentek z zespołem policystycznych jajników i współistniejącą depresją. Psychoneuroendocrinology. 2013;38(6):767–776. doi: 10.1016/j.psyneuen.2012.08.010. [http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2012. 08.010]. [PMID: 22999261]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
62.Arana GW, Santos AB, Laraia MT, McLeod-Bryant S., Beale MD, Rames LJ, Roberts JM, Dias JK, Molloy M. Deksametazon w leczeniu depresji: randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie. Am. J. Psychiatry. 1995;152(2):265–267. doi: 10.1176/ajp.152.2.265. [http://dx.doi.org/10.1176/ajp.152.2.265]. [PMID: 7840362]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
63.DeBattista C., Posener JA, Kalehzan BM, Schatzberg AF Ostre działanie przeciwdepresyjne dożylnego hydrokortyzonu i CRH u pacjentów z depresją: badanie podwójnie ślepe, kontrolowane placebo. Am. J. Psychiatry. 2000;157(8):1334–1337. doi: 10.1176/appi.ajp.157.8.1334. [http://dx.doi. org/10.1176/appi.ajp.157.8.1334]. [PMID: 10910802]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
64.Tomás-Camardiel M., Rite I., Herrera AJ, de Pablos RM, Cano J., Machado A., Venero JL Minocyklina zmniejsza reakcję zapalną wywołaną lipopolisacharydem, nitrację białek zależną od nadtlenoazotynu, zaburzenie bariery krew-mózg i uszkodzenie układu dopaminergicznego istoty czarnej. Neurobiol. Dis. 2004;16(1):190–201. doi: 10.1016/j.nbd.2004.01.010. [http://dx.doi.org/10.1016/j.nbd.2004.01. 010]. [PMID: 15207276]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
65.Soczynska JK, Mansur RB, Brietzke E., Swardfager W., Kennedy SH, Woldeyohannes HO, Powell AM, Manierka MS, McIntyre RS Nowe cele terapeutyczne w depresji: minocyklina jako potencjalny lek. Behav. Brain Res. 2012;235(2):302–317. doi: 10.1016/j.bbr.2012.07.026. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.2012.07.026]. [PMID: 22963995]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
66.Dean OM, Maes M., Ashton M., Berk L., Kanchanatawan B., Sughondhabirom A., Tangwongchai S., Ng C., Dowling N., Malhi GS, Berk M. Protokół i uzasadnienie — skuteczność minocykliny jako leczenia wspomagającego w przypadku ciężkiej depresji: badanie podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2014;12(3):180–188. doi: 10.9758/cpn.2014.12.3.180. [http://dx.doi.org/10.9758/cpn.2014.12.3.180]. [PMID: 25598820]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
67.Abolfazli R., Hosseini M., Ghanizadeh A., Ghaleiha A., Tabrizi M., Raznahan M., Golalizadeh M., Akhondzadeh S. Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kliniczne w grupach równoległych dotyczące skuteczności połączenia fluoksetyny i modafinilu w porównaniu z fluoksetyną i placebo w leczeniu ciężkiej depresji. Depress. Anxiety. 2011;28(4):297–302. doi: 10.1002/da.20801. [http://dx.doi.org/10.1002/da.20801]. [PMID: 21456039]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
68.Goss AJ, Kaser M., Costafreda SG, Sahakian BJ, Fu CH Terapia wspomagająca modafinilem w depresji jednobiegunowej i dwubiegunowej: systematyczny przegląd i metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. J. Clin. Psychiatry. 2013;74(11):1101–1107. doi: 10.4088/JCP.13r08560. [http://dx.doi.org/10.4088/JCP.13r08560]. [PMID: 24330897]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
69.Kumar R. Zatwierdzone i badawcze zastosowania modafinilu: przegląd oparty na dowodach. Drugs. 2008;68(13):1803–1839. doi: 10.2165/00003495-200868130-00003. [http:// dx.doi.org/10.2165/00003495-200868130-00003]. [PMID: 18729534]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
70.Eyre HA, Air T., Proctor S., Rositano S., Baune BT Krytyczny przegląd skuteczności niesteroidowych leków przeciwzapalnych w depresji. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2015;57:11–16. doi: 10.1016/j.pnpbp.2014.10.003. [http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2014.10.003]. [PMID: 25455584]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
71.Anderson G., Berk M., Dean O., Moylan S., Maes M. Rola szlaków immunozapalnych, oksydacyjnych i nitrozacyjnych w etiologii depresji: implikacje terapeutyczne. Leki na ośrodkowy układ nerwowy. 2013 doi: 10.1007/s40263-013-0119-1. [PMID: 24150993]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
72.Morris G., Anderson G., Dean O., Berk M., Galecki P., Martin-Subero M., Maes M. Układ glutationowy: nowy cel leków w zaburzeniach neuroimmunologicznych. Mol. Neurobiol. 2014;50(3):1059–1084. doi: 10.1007/s12035-014-8705-x. [http://dx.doi.org/10.1007/s12035-014-8705-x]. [PMID: 24752591]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
73.Köhler O, Gasse C, Petersen L, Nierenberg A, Mors O, Østergaard S. Wpływ jednoczesnego leczenia selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i statynami: badanie populacyjne. 2015 [ Google Scholar ]
74.Köhler O, Petersen L, Mors O, Gasse C. Zapalenie i depresja: skojarzone stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i NLPZ lub paracetamolu a skutki psychiatryczne. 2015 doi: 10.1002/brb3.338. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
75.Gharekhani A., Khatami MR, Dashti-Khavidaki S., Razeghi E., Noorbala AA, Hashemi-Nazari SS, Mansournia MA Wpływ kwasów tłuszczowych omega-3 na objawy depresyjne i markery zapalne u pacjentów poddawanych hemodializie podtrzymującej: randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo. Eur. 2014;70(6):655–665. doi: 10.1007/s00228-014-1666-1. [http://dx.doi.org/10.1007/s00228-014-1666-1]. [PMID: 24643636]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
76.Müller N., Riedel M., Schwarz MJ, Engel RR Kliniczne efekty inhibitorów COX-2 na funkcje poznawcze w schizofrenii. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2005;255(2):149–151. doi: 10.1007/s00406-004-0548-4. [http://dx.doi.org/10.1007/s00406-004-0548-4]. [PMID: 15549344]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
77.Şahin TD, Karson A., Balcı F., Yazır Y., Bayramgürler D., Utkan T. Hamowanie TNF-alfa zapobiega pogorszeniu funkcji poznawczych i utrzymuje poziomy BDNF w hipokampie w nieprzewidywalnym szczurzym modelu przewlekłego łagodnego stresu depresji. Behav. Brain Res. 2015;292:233–240. doi: 10.1016/j.bbr.2015.05.062. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.2015.05.062]. [PMID: 26112756]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
78.Wingerchuk DM, Benarroch EE, O'Brien PC, Keegan BM, Lucchinetti CF, Noseworthy JH, Weinshenker BG, Rodriguez M. Randomizowane kontrolowane badanie krzyżowe aspiryny w leczeniu zmęczenia u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Neurology. 2005;64(7):1267–1269. doi: 10.1212/01.WNL.0000156803.23698.9A. [http://dx.doi.org/10.1212/01.WNL.0000156803.23698.9A]. [PMID: 15824361]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
79.Sumowski JF, Leavitt VM Temperatura ciała jest podwyższona i powiązana ze zmęczeniem w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego, nawet bez narażenia na ciepło. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2014;95(7):1298–1302. doi: 10.1016/j.apmr.2014.02.004. [http://dx.doi.org/10.1016/j.apmr.2014.02.004]. [PMID: 24561056]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
80.Solomon DH, Avorn J., Stürmer T., Glynn RJ, Mogun H., Schneeweiss S. Wyniki sercowo-naczyniowe u nowych użytkowników koksybów i niesteroidowych leków przeciwzapalnych: podgrupy wysokiego ryzyka i przebieg ryzyka w czasie. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1378–1389. doi: 10.1002/art.21887. [http://dx.doi.org/10.1002/art.21887]. [PMID: 16645966]. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
81.Kayser MS, Dalmau J. Zapalenie mózgu przeciwko receptorom NMDA w psychiatrii. Curr. Psychiatry Rev. 2011;7(3):189–193. doi: 10.2174/157340011797183184. [http://dx.doi.org/10.2174/157340011797183184]. [PMID: 24729779]. [ DOI ] [ Artykuł bezpłatny PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]